肝细胞癌是常见的恶性肿瘤，开发新型高效治疗药物迫在眉睫。中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室陈纪军研究团队致力于蒿属植物中抗肝癌活性倍半萜二聚体的发现、合成与结构优化、作用机制与靶标及创新药物的研究。团队前期从蒿属植物中发现系列具有显著抗肝癌活性的倍半萜二聚体——其活性显著强于相应单体化，基于仿生的Diels-Alder反应构建了倍半萜二聚体的合成方法。

将倍半萜单体进行“二聚体化”修饰是提升其抗肝癌活性的有效策略。研究团队以蒿属植物中的高含量倍半萜arglabin为底物，通过双Diels-Alder反应，设计合成了一系列通过碳链连接的二聚体，这些二聚体均具有较好的抗肝癌活性，特别是KGA-1100抗肝癌活性较arglabin提升30余倍。通过生物信息学分析结合多种实验验证，首次发现并证实细胞分裂周期蛋白45(CDC45)是KGA-1100的作用靶点。机制研究表明，该化合物通过靶向CDC45将细胞周期阻滞在G2/M期，进而诱导细胞凋亡，同时有效抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力。在动物模型中，KGA-1100体内抗肿瘤效果显著，并具有良好的体内安全性，为后续开发提供了重要依据。

近日，该研究工作以Discovery of dimeric guaianolides with all carbon linkers as potential antihepatoma agents为题发表在《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry)。中国科学院昆明植物研究所李天泽副研究员、黄凤丹博士研究生为该论文的共同第一作者，陈纪军研究员为论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目、云南省科技领军人才项目和云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目等支持。