肠道微生物组是人体“第二基因组”，其编码的基因及产物在人体生长、发育，免疫、代谢稳态维持过程中发挥重要作用。肠道微生物包括有益菌和有害菌，其数量巨大，物种多样性丰富。如何快速准确地找到肠道菌群中参与人体调节的关键信息并阐明其作用机制，是肠道微生物组研究的前沿科学问题。

中国科学院微生物研究所刘宏伟团队与刘双江团队紧密合作，提出挖掘关键、核心肠道微生物的新策略：采用益生元、难吸收药物等外源分子（Outside disturbance factors）干预机体，扰动肠道菌群结构和组成，寻找丰度显著变化的OTU，将其定义为内在效应菌（Inside effectors），并进一步阐明效应菌功能和机制（图1）。

图1 挖掘关键、核心肠道微生物的新策略

实验利用fa/fa大鼠作为脂肪肝动物模型，研究了口服难吸收灵芝杂萜抗非酒精性脂肪肝作用。灵芝杂萜抑制肝脏脂肪从头合成、促进脂肪酸氧化和低密度脂蛋白运输，抗脂肪肝作用明显。16S测序表明化合物显著富集了具有产叶酸能力的拟杆菌（Bacteroides. spp）和产丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析显示叶酸（维生素B9）合成及其调控的一碳代谢通路显著增强。

通过对B. thetaiotaomicron, B. acidifaciens, B. dorei, and B. uniformi基因组分析发现，这四种显著富集的拟杆菌含有完整的叶酸合成途径，但缺失叶酸合成前体pABA的aroD基因。体外添加pABA证实它们可以高效合成叶酸。肠道菌群的来源叶酸已经被证实是低碳饮食改善脂肪肝的重要机制（Cell Metab., 2018, 559），但参与叶酸——肝脏通路调节的肠道微生物还缺乏研究。本实验在选取化合物干预后增加最显著的解木糖拟杆菌（B. xylanisolvens）做深入研究后显示，口服解木糖拟杆菌BX显著增加了肝脏、血液中的叶酸含量，提高了叶酸调控的一碳代谢，显示出良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除叶酸生物合成途径folP基因后，获得叶酸合成缺陷株BXΔfolP。体内实验显示，BXΔfolP无抗脂肪肝作用（图2）。该研究首次证明了肠道拟杆菌——叶酸——肝脏途径在治疗脂肪肝等代谢疾病方面所具备的巨大潜力。研究组利用人体肠道来源的解木糖拟杆菌研制了酸奶产品（图2）。

图2 解木糖拟杆菌降低脂肪肝作用与肠道叶酸调控的作用机制

以上研究成果以“Activation of a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholic fatty liver disease”为题在线发表在国际著名学术刊物Cell Reports 上 (2020, DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108005)。刘宏伟课题组的博士生乔姗姗、副研究员宝丽、汪锴博士为该论文的共同第一作者，刘宏伟研究员、刘双江研究员为论文共同通讯作者。该工作得到了中科院微生物研究所陈义华研究员团队、微生物资源与大数据中心的支持和帮助。

该研究获得中国科学院战略生物资源服务网络计划评价转化平台项目（ZSTH-016）、中国科学院重点部署项目 “人体与环境健康的微生物组共性技术研究”(KFZD-SW-219)、中国科学院B类先导项目“肠道微生物分析技术与标准化系统研究”(XDB38020300)、国家自然科学基金 (81773614)和中国科学院青年创新促进会项目 (2014074)等的资助。

团队介绍

聚焦化学生物学、合成生物学和微生物组学的交叉领域，围绕“微生物代谢产物结构与功能、生物合成机制”两个关键科学问题，开展“特殊生境微生物新颖代谢产物发现、生物活性和机制”研究，阐明微生物次级代谢产物的化学多样性和成药性，研制新型抗生素和微生态活菌药物。建立了生物资源-代谢产物-生物功能-靶点验证的高效、集成研究体系，发现微生物次级代谢产物1020个，为新药研制提供了优质化合物资源；阐明了西藏白肉灵芝、肠道解木糖拟杆菌和狄氏副拟杆菌等特境微生物的药效物质基础和作用机制；建立了涵盖126个物种的小鼠肠道微生物菌株库，发现两种作用机制新颖的肠道益生菌；解析抗老年痴呆药物先导分子猴头菌素的生物合成机制。

以通讯/共通讯作者在本领域知名刊物Nat. Comm.、Cell Rep.、Angew. Chem. Int. Ed.、Cell Death & Diseases、J. Biol. Chem.、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、J. Org. Chem.、J. Nat. Prod.等发表SCI论文80余篇。其中，自然指数期刊论文9篇，4篇文章被国际天然产物化学著名综述期刊Nat. Prod. Rep.选为“热点报道”，一篇论文入选ESI高被引论文（Cell Reports, 2019）。

文章来源：中国科学院微生物研究所   真菌学国家重点实验室