以念珠菌、曲霉为代表的真菌感染致死率高，据估计每年危及生命的真菌感染1300万人、死亡200万人，AIDS每年120万死亡患者中直接因真菌感染死亡者57.7万。这与其拥有复杂的毒力因子、复杂的致病机制有关。深入了解其引起致死性感染的关键机制，是发现新靶点、设计新作用机制抗真菌药物的基础。

2021年10月15日，暨南大学附属第一医院张宏课题组在Nature Communications发表了题为《The δ subunit of F1Fo-ATP synthase is required for pathogenicity of Candida albicans 》的研究论文（李水秀、赵亚婧、张艺山博士为共同第一作者）。该研究以能量代谢为突破口，发现F1Fo-ATP合酶δ亚基在以白念珠菌为代表的致死性真菌感染中的关键作用，同时揭示它是一个有潜力的全新药物靶点。

该研究通过血流感染小鼠模型，发现δ亚基缺失后超致死量的白念珠菌感染小鼠生存率为100%，器官载菌量为0，病理学检查无异常，未见组织损伤、菌丝、假菌丝、孢子，肝肾功能正常。通过MicroPET/CT结合放射免疫γ计数监测小鼠感染后全身各组织、各器官的动态变化，发现δ亚基缺失菌体无法引起小鼠各组织、器官的炎症反应。说明δ亚基在白念珠菌致死性感染中起关键作用（图1）。

图1 白念珠菌经血液感染小鼠时的致病性

有趣的是，通过体外和模拟体内环境实验，发现δ亚基缺失后并未影响细胞内ATP水平，亦未明显影响菌细胞生长繁殖。然而，通过对白念珠菌菌丝形成、黏附、生物膜形成等主要毒力因子表型、转录因子表达水平，以及主要调控信号转导通路、代谢产物以及其上游催化酶的影响等研究，发现δ亚基缺失会干扰PFK1磷酸化，改变其构象而降低酶活性，降低下游FBP水平，抑制Ras依赖/非依赖cAMP-PKA通路，从而抑制主要毒力因子产生这一新途径，终止其致死性感染（图2）。

图2  δ亚基缺失后无法导致致死性感染机制示意图

通过同源模建设计的靶向δ亚基小分子化合物S1在体外可有效抑制白念珠菌生长和主要毒力因子产生，且能将感染小鼠生存率由0提高至60%，器官载菌量显著降低，病理检查无异常。说明S1能有效防止小鼠死于系统性念珠菌感染（图3），是一种有前景的先导化合物。

图3  S1和δ亚基的结合模式

综上，该研究明确了δ亚基在白念珠菌为代表的致死性真菌感染中的关键作用，揭示了其调控白念珠菌毒力表型的主要机制，发现了毒力调控信号通路中一个新分子FBP。同时，还筛选出一个新的药物前体。

该工作得到国家自然科学基金和中国博士后基金等项目的资助。