科学家们正在开发一种“通用疫苗”，一剂疫苗便可以抵御所有冠状病毒株对我们造成的任何危害，甚至是普通的受寒感冒。

2020年1月，Barney Graham，Jason Mclellan及其合作者们仅用了一个周末就设计出了一种新型疫苗，他们认为这种疫苗能够保护人们抵抗COVID-19。他们的设计通过Moderna，Pfizer(辉瑞)和其他公司使百万美国人在一年多后得以接种上疫苗，这是现代医学史上前所未有的发展速度。

VIVIAN ABAGIU/COLLEGE OF NATURAL SCIENCES AT UT AUSTIN

就在那时，两位具有开创性的病毒学家已经在研究追踪未来的病毒流行趋向，以及他们如何才能领先于病毒的变异。

Graham和McLellan是众多研究人员的一组，他们希望能采用他们在COVID-19疫苗上使用的技术，并将其应用于更具未来感的产品：现成的预制疫苗库，可以轻松对其进行修改以攻击新的病原体的出现，是一种“泛型”或“通用”冠状病毒疫苗，能够同时针对多种不同病毒株进行防护。

即使科学家争相开发加强注射和调整现有疫苗以对抗SARS2的新变体，他们仍在寻找引起大流行的来自同一冠状病毒家族的全新病原体，只要它是感染人类己知的26种其中的一种就可以。但是SARS-CoV-2是过去20年中第三种从动物到人类的致命性冠状病毒，许多科学家警告，不可避免的还会有更多人感染这种病毒。即使可能在今年或明年都无法获得可以抵抗自然界砸向我们的各类新冠状病毒的“通用”疫苗，但寻找开发这种疫苗已成为当务之急。

“我们希望对冠状病毒采取积极行动，而不是只是被动地做出反应，”麦克莱伦说。 “其想法是开发一种可以预防所有不同冠状病毒的疫苗，其中包括仍在蝙蝠中且尚未传染出的冠状病毒。”

这个想法并不新鲜。在冠状病毒感染之前，许多科学家就已经在进行大流行的准备项目，包括几种实验性的泛型冠状病毒疫苗。表现出希望的方法包括努力鉴定所有冠状病毒中共有的可以攻击杀病毒抗体的蛋白质分子，还有的就是定制散布着许多不同品种的病毒片段的纳米颗粒，用于吸引和破坏，仅举这两个例子。多年来，科学家还一直在研究一种通用流感病毒疫苗，这种疫苗可以取代必须一年接种一次来预防的某些常见病毒株。

CDC:CHIA-CHI CHARLIE CHANG/NIH

长期以来，科学家一直抱怨说，这些努力，特别是针对冠状病毒的努力，由于资金不足和缺乏紧迫性而受阻。现在，情况可能正在改变。在过去的六个月中，美国国立卫生研究院（NIH）发布了“特别关注”通知，呼吁研究实验室申请资助以开发通用冠状病毒疫苗。民主党人已经出台了立法，将为该项目分配10亿美元的投资，私人基金会和公共卫生官员也承诺提供捐款。

同时，科学机构一直在加大游说力度。近几个月来，走在前面的公共卫生官员和科学家在包括《自然》和《科学》在内的一流科学期刊上开始为这项重大投资发表了社论。美国顶级传染病专家安东尼·福奇（Anthony Fauci）博士已利用自己的平台对此进行了辩论。

Fauci在二月份的一次公开活动中说：“我相信我们有能力科学地开发出一种至少涵盖所有SARS-CoV-2突变，而且涵盖整个冠状病毒家族谱图的基因。”然后，他指的是MERS（杀死了约三分之一的人），SARS1（杀死了多达10％的受害者）和COVID-19（迄今为止已在世界范围内造成300万人死亡），警告说：“我们在18年内遭受了3次大流行或潜在大流行的打击，因此，如果我们不开发通用型冠状病毒疫苗，对我们来说感到羞耻。”

当人体学会识别由病原体表面上的蛋白质形成的独特形状后，开始产生细胞级别的前哨物（称为抗体），人类就会对入侵的病毒产生免疫力，这些前哨物会寻找那些特定的形状，然后凝结在它们上面并保持直到其他免疫细胞到达消灭了它们所属的病原体为止。

致病性病毒只有某些部分对免疫系统可见。大多数病毒由包裹在外的蛋白质和形成肥皂泡状保护膜的遗传物质组成。从该膜突出的是一个抓钩状的尖刺，用于诱捕和劫持脆弱的宿主细胞。这些抓钩具有独特的形状，旨在使它们能够适合抓取宿主细胞的靶蛋白并与它们结合，就像锁中的钥匙一样。用来攻击细胞的病毒的这些突出部分也是它们致命的弱点。

在2010年代初期，Graham就开始与McLellan合作，当时是Peter Kwong（实验室的博士后研究员），开发了一种针对致命病原体的疫苗，这种病原体被称为呼吸道合胞病毒（RSV）。这种病毒的疫苗很难开发，病毒有时会导致儿童致命性呼吸道疾病，因为这种病毒用来凝结到细胞上的蛋白质能够变形，这是一种被生物学家们描述为“疯狂的蛋白质瑜伽”的结构。因为病毒蛋白质的这种类似瑜伽的变形，使抗体难以识别它们。为了解决这个问题，McLellan和Graham开发了一种技术，使他们能够将呼吸道合胞病毒表面设计成可以被发现的类似钩状蛋白质的合成形式。这些合成蛋白对病毒基因进行了一些精心改变，从而阻止了它们的弯曲和变形，有效地将它们锁定在一个位置上，因此人体有机会对它们产生强大的抗体。

当Graham使用该技术制造出一种疫苗并将其注射到猕猴中时，显示出了他所见过的最有效的免疫反应。 “身体会针对您显示的任何形状产生抗体，”Graham解释说。 “但是您需要显示正确的形状。” Graham补充道：“我们认为我们已经拥有有效的RSV单克隆抗体或中和抗体，但这些新疫苗抗体的效力要高100到1000倍。”

两位科学家发表了一篇论文，详细介绍了他们在2013年的成功，展示了他们的新技术以及这些技术如何帮助引领疫苗开发的新时代，其中包括创建定制的抗体配方并将其转变为可大量生产的疫苗。该疫苗于2020年末进入人类III期临床试验，预计明年会获得结果。

到RSV论文发表时，有一种能够引发致命新呼吸道感染 的病毒在阿拉伯半岛爆发，称为中东呼吸综合症（MERS），Graham和McLellan使用他们的新技术制造了一种疫苗，该疫苗攻击了MERS病毒的穗状蛋白，但它从未被批准用于人类。幸好MERS在开始进行人类试验之前就已经消失了。这后来却成为了他们研发COVID-19疫苗工作的基础。

MERS爆发后，Graham还与他的老板，美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·福奇（Anthony Fauci）博士取得了联系，商讨制定一个蓝图，以开发一系列新工具来预防未来的大流行。他的计划（他在2019年夏季发表的一篇论文中正式公布，题为“大流行性疾病的原型病原体方法”）呼吁NIH开发疫苗原型并为在每一个已知感染人类的26个病毒家族中采集至少一种典型性病原体来储备制造疫苗所需的材料-包括流感和冠状病毒。到本文发表时，Graham已经开始与Moderna合作以证明制造冠状病毒原型疫苗的可行性。

然后大流行袭来。当中国研究人员在1月初发布COVID-19的基因组时，麦克莱伦（McLellan）和格雷厄姆（Graham）迅速退出了他们的MERS疫苗计划，并复制了用于稳定该病毒钩蛋白的遗传指令。然后，他们将这些可以固定形状的基因调整整合到了一种疫苗中，他们认为这种疫苗可对抗COVID-19，并将其运送给Moderna和其他一些药物制造商。Graham说：“我们在美国收到第一起病例之前已经开始了所有这一切工作。”Graham希望COVID-19疫苗的成功将创造动力，推动统一努力，开发出能够预防未来大流行的原型疫苗。同时，与当前病毒SARSCoV-2保持同步并为新的非冠状病毒病原体做准备的斗争仍在继续。

结构蛋白设计的新工具继续发挥关键作用。去年春天，麦克莱伦（McLellan）发布了他的稳定化钉状蛋白疫苗设计的第二代版本，该设计使合成钉状结构的序列发生了更大的变化，使病毒蛋白变得更加不动，并且似乎产生了针对COVID-19的更有效的免疫反应。 与一此国家每年生产流感疫苗所投入的相比，使用现有基础设施便能容易地制造出效力更强的疫苗，这可以帮助解决许多国家在疫苗接种工作方面落后于美国的供应瓶颈。越南，泰国，巴西和墨西哥都已启动临床试验，以测试新技术。

同时，制造疫苗的西方制药公司已开始探索方法，以确保其现有的COVID-19疫苗对新出现的变体有效。 Moderna传染病研究负责人Andrea Carfi说，该公司一直在密切监视变种。 “到目前为止，我们研究过的所有变体中，加利福尼亚的变体，纽约的变体，英国的变体和南非的变体，引起大多数人关注的是在南非。”他说。南非变种是最有可能摆脱初始疫苗免疫保护能力的变种，这是由于其基因突变改变了它的钉状蛋白形状使抗体不能识别。

Moderna目前正在测试三种针对这种疾病的方法：一种是向受试者注射第三剂原始疫苗，以期希望增加可中和它的流通抗体的数量。第二种方法是使用一种疫苗，该疫苗基于南非变异体的特有的钉状结构设计，旨在引发针对其独特形状的抗体。第三种方法将旧的原始疫苗与南非的变种结合起来。但是从长远来看，通用冠状病毒疫苗也许是预防新毒株的最佳方法，因为它也可以抵抗新毒株。

在他的实验室中，麦克莱伦（McLellan）已经鉴定出一部分钉状蛋白在多种冠状病毒中似乎是高度保守的。但是他才刚刚开始尝试创建稳定蛋白质结构的方法，该结构必须保持一种形状足够长的时间才能激活所需的抗体。

其他实验室的研究人员也确定了这是一种有希望的方法。 2014年，孟加拉国达卡大学的一对科学家发现了所有已知人类冠状病毒中存在的一种酶。弗吉尼亚大学的研究人员发现，SARS2穗蛋白的一部分似乎在许多变体中仍然存在。针对这一部分的疫苗能够保护猪免受COVID-19和另一种导致猪腹泻的冠状病毒的侵害。北卡罗莱纳大学的研究人员从一名SARS1幸存者的血液中分离出抗体，该抗体似乎可以抵抗SARS2，这表明病毒共有这种分子。

总部位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司VBI Vaccines Inc.正在开发一种临床上最先进的方法。最近几个月，该公司已经获得了数千万美元的研究拨款，用于开发一种将定制设计的蛋白质传送至与天然病原体非常相似的免疫系统机制。他们正准备在人类中测试新疫苗，这些新疫苗可以抵御南非的变异，并且只需要注射一剂。人体试验将于今年晚些时候开始。该公司已在小鼠中证明，同样使用该技术开发的一种疫苗可以激活针对SARS2，SARS1和MERS病毒的免疫反应，并具有额外好处，防止了42％的普通感冒。该公司首席执行官杰夫·巴克斯特（Jeff Baxter）表示：“如果您将这些钉状蛋白看作是红色，黄色和蓝色这三种原色，那么我们表明，将小鼠暴露于它们之中还会产生中和性的橙色抗体。”

与此同时，在美国国立卫生研究院（NIH），格雷厄姆（Graham）也在努力开发泛型或通用型COVID疫苗。在过去的五年中，他一直与华盛顿大学结构蛋白生物学家尼尔·金（Neil King）合作，他开发了一种技术来制造定制设计的，自主合成的，类似于微观足球的纳米粒子。但是，它们的表面没有显示黑白五角星的马赛克，而是显示了20种形状明显不同的尖峰状蛋白质，类似于针对不同种类的冠状病毒的钩状蛋白质。当通过疫苗被引入人体时，纳米粒子有望训练免疫系统识别并攻击被嵌入的所有蛋白质。 Neil King依靠计算技术来确定哪些品种的纳米粒子最有可能引发对尖峰形状不同的病毒起作用。在COVID-19之前，King和Graham已经开始在小鼠中测试一种版本，其中包含六种不同类型的冠状病毒蛋白，一种来自SARS，MERS和其他四种常见变体。

华盛顿大学的尼尔·金（Neil King)

希望在未来几年内出现的任何新型冠状病毒新品种都将与六种不同接种菌株中的至少一种足够相似，以使人体识别它们是危险的和攻击性的。

King说：“如果这种方法行得通，我们将制造出具有广泛保护性的冠状病毒疫苗。” “我们将得到它。这只是鲜血，汗水和眼泪的问题。还有钱。”

译自《Newsweek 2021 5/21-28》